Tirzepatyd (sprzedawany jako Mounjaro w cukrzycy i Zepbound w otyłości, firma Eli Lilly) to pierwszy lek, który pobudza jednocześnie dwa hormony jelitowe — GLP-1 oraz GIP. W badaniach porównujących go bezpośrednio z semaglutydem wypadł lepiej zarówno w kontroli poziomu cukru, jak i w spadku masy ciała, wyznaczając nowy punkt odniesienia. Poniższy przegląd opiera się wyłącznie na recenzowanych publikacjach (czasopismo NEJM) oraz danych rejestracyjnych i wyjaśnia, dlaczego dołożenie drugiego hormonu (GIP) do działania GLP-1 okazało się tak skuteczne.
Czym jest tirzepatyd
Tirzepatyd to sztuczny peptyd zbudowany z 39 „klocków” (aminokwasów). Jego budowa wywodzi się z naturalnego hormonu GIP, ale zmieniono ją tak, by pobudzał także drugi „przełącznik” — receptor GLP-1. Receptor to miejsce w organizmie, które hormon aktywuje, żeby wywołać efekt. Do cząsteczki doczepiono łańcuch tłuszczowy, który przyczepia ją do białka we krwi (albuminy) i wydłuża jej działanie do około 5 dni — dzięki czemu wystarczy jeden zastrzyk na tydzień. To przykład przemyślanego projektowania leku: zamiast łączyć dwie osobne cząsteczki, stworzono jedną, która działa na dwa hormony naraz.
GLP-1 i GIP — dwa hormony jelitowe
Hormony jelitowe (inkretyny) wydzielają się po posiłku i sprawiają, że trzustka wydziela więcej insuliny, gdy poziom cukru jest podwyższony. Dwa najważniejsze to GLP-1 i GIP. GLP-1 spowalnia opróżnianie żołądka, hamuje hormon podnoszący cukier (glukagon) i działa na ośrodki sytości w mózgu, zmniejszając apetyt. GIP odpowiada za dużą część efektu hormonów jelitowych — u osób zdrowych to właśnie GIP, a nie GLP-1, najsilniej pobudza wydzielanie insuliny po posiłku. Szersze omówienie tych hormonów znajdziesz w artykule o peptydach metabolicznych GLP-1, GIP i glukagonie.
Budowa i czas działania
Tirzepatyd podaje się w zastrzyku pod skórę, zwiększając dawkę powoli, aby ograniczyć dolegliwości ze strony układu pokarmowego. W badaniach stosowano dawki docelowe 5 mg, 10 mg i 15 mg na tydzień. Długi czas działania zapewnia stały poziom leku i jeden zastrzyk na tydzień, co ułatwia długie stosowanie. Do hormonu GIP cząsteczka „pasuje” podobnie mocno jak naturalny hormon, a do GLP-1 celowo nieco słabiej — i taki niesymetryczny profil okazał się korzystny w praktyce.
Dlaczego dodanie GIP zwiększa skuteczność i lepszą tolerancję
Sam GIP w izolacji przez lata uważano za nieskuteczny, a nawet potencjalnie szkodliwy w kwestii przemiany materii. Przełomem okazało się połączenie obu sygnałów. Korzyści z działania na dwa hormony naraz są prawdopodobnie dwie. Po pierwsze — silniejszy wpływ na sytość i na spalanie energii: receptory GIP w mózgu mogą wzmacniać zmniejszanie apetytu przez GLP-1 i wpływać na tkankę tłuszczową. Po drugie — lepsza tolerancja ze strony układu pokarmowego: badania na zwierzętach sugerują, że pobudzenie GIP w mózgu może łagodzić nudności i wymioty wywoływane przez GLP-1. To teoretycznie pozwala osiągnąć większą skuteczność przy znośnych objawach. W efekcie lek działa silniej, niż potrafi samo pobudzanie GLP-1.
Cukrzyca typu 2 — badania SURPASS
Skuteczność w cukrzycy typu 2 udokumentował duży program badań SURPASS. Najczęściej cytuje się SURPASS-2 — 40-tygodniowe badanie porównujące bezpośrednio tirzepatyd z semaglutydem 1 mg, oba dodane do metforminy (1879 uczestników). Poziom cukru oceniano wskaźnikiem HbA1c (hemoglobina glikowana — pokazuje średni cukier z ostatnich tygodni). Obniżenie tego wskaźnika wyniosło −2,09% (5 mg), −2,37% (10 mg) i −2,46% (15 mg) dla tirzepatydu wobec −1,86% dla semaglutydu. Spadek masy ciała sięgnął −7,8 kg, −10,3 kg i −12,4 kg dla tirzepatydu wobec −6,2 kg dla semaglutydu. We wszystkich porównaniach tirzepatyd okazał się wyraźnie lepszy od semaglutydu — i w kontroli cukru, i w spadku wagi. Wyniki opublikowano w czasopiśmie New England Journal of Medicine w 2021 roku.
Otyłość — badania SURMOUNT
Rejestracyjne badanie w otyłości SURMOUNT-1 (Jastreboff i wsp., NEJM 2022) objęło 2539 dorosłych z otyłością lub nadwagą bez cukrzycy, którym losowo przydzielono tirzepatyd 5/10/15 mg albo placebo (obojętną substancję) na 72 tygodnie. Średni spadek masy ciała wyniósł −15,0% (5 mg), −19,5% (10 mg) i −20,9% (15 mg), wobec zaledwie −3,1% w grupie placebo. Aż 89–91% uczestników na dawkach 10 i 15 mg zrzuciło co najmniej 5% wagi, a około 57% osób na 15 mg straciło co najmniej 20% masy. To poziom zbliżający się do wyników operacji zmniejszenia żołądka i wyraźnie lepszy od dotychczasowych leków. W bezpośrednim badaniu SURMOUNT-5 tirzepatyd wypadł lepiej niż semaglutyd również u osób z otyłością bez cukrzycy.
Inne zastosowania — bezdech senny i choroba wątroby (MASH)
Działanie tirzepatydu wykracza poza cukier i wagę. W programie SURMOUNT-OSA (NEJM 2024), obejmującym dwa badania u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego bezdechem sennym (zaburzenie, w którym oddech zatrzymuje się w czasie snu) i otyłością, tirzepatyd wyraźnie zmniejszał liczbę przerw w oddychaniu, masę ciała, stan zapalny oraz ciśnienie krwi. W obszarze wątroby badanie SYNERGY-NASH (NEJM 2024) pokazało, że u chorych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z przemianą materii (w skrócie MASH) tirzepatyd doprowadził do ustąpienia choroby bez pogorszenia bliznowacenia wątroby u 51,8% (5 mg), 62,8% (10 mg) i 73,3% (15 mg) pacjentów, wobec 13,2% na placebo, po 52 tygodniach. To potwierdza szeroki wpływ tej grupy leków na całą przemianę materii.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Działania niepożądane tirzepatydu są typowe dla tej grupy leków i dotyczą głównie układu pokarmowego — nudności, biegunka, zaparcia i wymioty. Zwykle są łagodne lub umiarkowane, pojawiają się głównie w czasie zwiększania dawki i z czasem słabną; powolne podnoszenie dawki ogranicza ich częstość. Jak w całej grupie, opisywano też ryzyko ostrego zapalenia trzustki oraz — w badaniach na gryzoniach — guzów tarczycy (ich znaczenie u ludzi pozostaje niepewne). O leczeniu i kwalifikacji zawsze decyduje lekarz.
Miejsce wśród leków — semaglutyd, tirzepatyd, retatrutyd
Tirzepatyd zajmuje miejsce pośrednie w rozwoju tych leków. Semaglutyd działa tylko na GLP-1 — opisano go szerzej w artykule o semaglutydzie i jego badaniach — i pozostaje punktem odniesienia, ale w bezpośrednich porównaniach (SURPASS-2, SURMOUNT-5) ustępował tirzepatydowi. Tirzepatyd, dokładając hormon GIP, podniósł poprzeczkę skuteczności. Kolejny krok to retatrutyd — badany wciąż lek działający na trzy hormony naraz (GLP-1, GIP i glukagon) — który we wczesnych badaniach sugeruje jeszcze większy spadek wagi; jego działanie opisuje osobny tekst o potrójnym agonizmie retatrutydu. Kierunek jest czytelny: od jednego hormonu, przez dwa, ku trzem celom naraz.
Podsumowanie
Tirzepatyd to dobrze udokumentowany lek działający na dwa hormony jelitowe (GLP-1 i GIP), który w rygorystycznych badaniach wypadł lepiej niż lek działający tylko na GLP-1 — zarówno w cukrzycy typu 2 (SURPASS), jak i w otyłości (SURMOUNT, do około 20,9% spadku masy przy 15 mg), a dodatkowo pomagał w bezdechu sennym (SURMOUNT-OSA) i chorobie wątroby MASH (SYNERGY-NASH). Przypuszczenie, że dołożenie hormonu GIP zwiększa zarówno skuteczność, jak i tolerancję w porównaniu z samym GLP-1, mocno potwierdziły dane z badań. Tirzepatyd to zarazem dojrzały lek i pomost do kolejnej generacji leków działających na wiele hormonów naraz.
Źródła
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, i wsp. (SURMOUNT-1 Investigators). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, i wsp. (SURPASS-2). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
- Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, i wsp. (SURMOUNT-OSA). Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-1205. doi:10.1056/NEJMoa2404881
- Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, i wsp. (SYNERGY-NASH). Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310. doi:10.1056/NEJMoa2401943
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.
