Semaglutyd (GLP-1) — jak działa i co pokazały badania

Semaglutyd to sztucznie ulepszona wersja naturalnego ludzkiego hormonu o nazwie GLP-1. Opracowała go firma Novo Nordisk. Znany jest z preparatów Ozempic i Rybelsus (stosowanych w cukrzycy typu 2) oraz Wegovy (w otyłości). Spośród wszystkich badanych peptydów wpływających na przemianę materii to właśnie semaglutyd ma najbogatszy i najsilniejszy zestaw dowodów naukowych — od dużych badań z udziałem tysięcy osób po badania sprawdzające wpływ na serce i naczynia. Ten przegląd zbiera najważniejsze ustalenia z literatury naukowej na temat tego, jak działa, jak jest zbudowany i co pokazały badania.

Czym jest semaglutyd

Semaglutyd należy do grupy tzw. agonistów receptora GLP-1. Agonista GLP-1 to cząsteczka, która pobudza ten sam „przełącznik” w organizmie co naturalny hormon GLP-1. Semaglutyd jest w 94 procentach zbudowany tak samo jak ludzki GLP-1, ale dzięki drobnym zmianom chemicznym działa w organizmie znacznie dłużej. W badaniach sprawdzano go zarówno jako zastrzyk podawany raz w tygodniu pod skórę, jak i w nowatorskiej formie tabletki. To do niego porównuje się nowsze peptydy działające na kilka „przełączników” naraz, takie jak tirzepatyd czy retatrutyd.

GLP-1 i hormony jelitowe (inkretyny)

GLP-1 to hormon wydzielany przez jelito po posiłku. Należy do tzw. inkretyn — hormonów jelitowych, które sprawiają, że po zjedzeniu posiłku trzustka wydziela więcej insuliny. Naturalny GLP-1 jest jednak bardzo szybko niszczony w organizmie przez enzym o nazwie DPP-4, dlatego bez ulepszeń nie nadawałby się jako lek. Szersze omówienie tych hormonów oraz porównanie GLP-1, GIP i glukagonu znajdziesz w artykule peptydy metaboliczne: GLP-1, GIP i glukagon.

Jak jest zbudowany i jak długo działa

To, że semaglutyd działa tak długo, wynika z trzech zmian w jego budowie. Po pierwsze, w dwóch miejscach cząsteczki podmieniono elementy tak, by enzym DPP-4 nie mógł jej szybko rozłożyć. Po drugie, doczepiono do niej długi łańcuch tłuszczowy. Ten dołączony tłuszcz sprawia, że cząsteczka mocno, ale odwracalnie przyczepia się do białka we krwi (albuminy). Dzięki temu organizm wolniej ją usuwa i wolniej rozkłada.

Efekt jest taki, że połowa dawki znika z organizmu dopiero po około tygodniu (mniej więcej 165 godzin). To pozwala podawać lek wygodnie raz w tygodniu w zastrzyku pod skórę. Forma tabletki (Rybelsus) radzi sobie z tym, że peptyd normalnie rozłożyłby się w żołądku — dołączono do niej dodatek o skrócie SNAC, który miejscowo ułatwia wchłanianie leku przez ścianę żołądka. Mimo to z tabletki wchłania się bardzo mało leku (rzędu 0,4–1 procent), dlatego dawki w tabletce podaje się w znacznie większych ilościach niż w zastrzyku.

Jak działa

Semaglutyd naśladuje i wzmacnia działanie naturalnego hormonu GLP-1 w kilku miejscach. W trzustce sprawia, że insulina wydziela się tylko wtedy, gdy poziom cukru we krwi jest podwyższony — a gdy cukier spada, to działanie słabnie, co zmniejsza ryzyko niebezpiecznie niskiego cukru. Jednocześnie hamuje wydzielanie glukagonu (hormonu, który podnosi cukier). W mózgu działa na ośrodki odpowiadające za apetyt i uczucie sytości, więc zmniejsza głód i ilość zjadanego jedzenia. W żołądku spowalnia jego opróżnianie, dzięki czemu sytość po posiłku trwa dłużej. Połączenie tych efektów tłumaczy zarówno lepszą kontrolę cukru, jak i wyraźny spadek masy ciała.

Cukrzyca typu 2 — badania SUSTAIN

Skuteczność i bezpieczeństwo zastrzyków z semaglutydem w cukrzycy typu 2 sprawdzono w dużym programie badań o nazwie SUSTAIN. W badaniach SUSTAIN 1–5 i 7 (łącznie ponad 5000 uczestników z 33 krajów) semaglutyd w dawkach 0,5 i 1,0 mg stale wypadał lepiej niż placebo (obojętna substancja) oraz inne leki porównawcze — pod względem obniżania poziomu cukru i masy ciała. Poziom cukru oceniano wskaźnikiem HbA1c, czyli tzw. hemoglobiną glikowaną, która pokazuje średni cukier z ostatnich kilku tygodni. W badaniu SUSTAIN 1 semaglutyd obniżał ten wskaźnik o 1,4–1,8 punktu, wobec 0,1 punktu w grupie placebo. Bardzo ważne było badanie SUSTAIN 6 (3297 osób z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem), w którym semaglutyd zmniejszył o 26 procent ryzyko poważnych zdarzeń sercowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu) w porównaniu z placebo (6,6 wobec 8,9 procent przypadków). Bezpieczeństwo dla serca w przypadku tabletek potwierdzono w programie PIONEER.

Otyłość — badania STEP

U osób z otyłością i nadwagą semaglutyd badano w programie STEP, w wyższej dawce 2,4 mg raz w tygodniu. W przełomowym badaniu STEP 1 (opublikowanym w czasopiśmie New England Journal of Medicine w 2021 roku) dorośli z nadwagą lub otyłością, ale bez cukrzycy, przez 68 tygodni otrzymywali semaglutyd 2,4 mg albo placebo, wraz ze zmianą stylu życia. Średni spadek masy ciała wyniósł 14,9 procent w grupie semaglutydu wobec 2,4 procent w grupie placebo, a co najmniej 5 procent wagi zrzuciło aż 86 procent uczestników. Skala i trwałość tego efektu wyznaczyły nowy punkt odniesienia w leczeniu otyłości lekami.

Korzyści dla serca — badanie SELECT

Badanie SELECT (opublikowane w tym samym czasopiśmie w 2023 roku) jako pierwsze pokazało korzyść dla serca u osób z otyłością, ale bez cukrzycy. Wzięli w nim udział ludzie w wieku co najmniej 45 lat, z nadwagą lub otyłością i z rozpoznaną chorobą serca lub naczyń (np. po zawale, udarze albo z miażdżycą). Semaglutyd 2,4 mg raz w tygodniu, dodany do zwykłego leczenia, przy średniej obserwacji około 40 miesięcy zmniejszył o około 20 procent ryzyko poważnych zdarzeń sercowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar) w porównaniu z placebo. Ten wynik zmienił postrzeganie semaglutydu — z leku „na odchudzanie” w lek o udowodnionym wpływie na zdrowie serca.

Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane semaglutydu dotyczą układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka i zaparcia. Zwykle są łagodne lub umiarkowane, nasilają się na początku leczenia oraz przy zwiększaniu dawki, a z czasem słabną — dlatego w badaniach dawkę zwiększano stopniowo. W oficjalnych opisach leków wymienia się też ostrzeżenia dotyczące zapalenia trzustki, kamieni żółciowych oraz przeciwwskazanie u osób z rzadkim rodzinnym nowotworem tarczycy (na podstawie badań na gryzoniach). Ten materiał ma charakter wyłącznie informacyjny i naukowy i nie zawiera żadnych zaleceń dawkowania — podane dawki opisują jedynie sposób prowadzenia cytowanych badań.

Miejsce wśród leków i kontekst badań

Semaglutyd jest dziś podstawowym punktem odniesienia — działa na jeden „przełącznik” (GLP-1) i to do niego porównuje się leki o szerszym działaniu. Tirzepatyd pobudza dwa przełączniki naraz (GLP-1 i GIP), a badany wciąż retatrutyd działa na trzy naraz (GLP-1, GIP i glukagon). Ich działanie opisano szerzej w artykule retatrutyd — potrójny agonista. Mimo pojawienia się tych nowszych cząsteczek semaglutyd pozostaje najlepiej udokumentowanym przedstawicielem swojej grupy — z danymi o kontroli cukru, spadku masy ciała i zdrowiu serca.

Podsumowanie

Semaglutyd to przemyślanie ulepszona wersja hormonu GLP-1: zmiany chroniące przed rozkładem oraz dołączony tłuszcz przyczepiający cząsteczkę do białka we krwi pozwalają podawać go raz w tygodniu, a specjalny dodatek — także w tabletce. Jego działanie — wydzielanie insuliny zależne od poziomu cukru, hamowanie apetytu i spowolnienie opróżniania żołądka — daje spójne wyniki w trzech obszarach: kontroli cukrzycy (SUSTAIN), spadku masy ciała (STEP 1: około 14,9 procent) oraz ochronie serca (SELECT: około 20 procent mniej poważnych zdarzeń). To czyni go jednym z najlepiej zbadanych peptydów we współczesnej medycynie przemiany materii.

Źródła

Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.